Alors que la journée mondiale de la maladie d’Alzheimer aura lieu dimanche 21 septembre, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, des Universités de Caen et de Montpellier ont découvert le donécopride, un nouveau principe actif très prometteur en tant que potentiel traitement de cette maladie. Cette découverte a fait l’objet d’une publication dans Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) le 25 août dernier.

Montpellier : une nouvelle molécule contre Alzheimer découverte !

Le donécopride exploite un nouveau concept qui vise à cibler en même temps plusieurs causes moléculaires impliquées dans une maladie. Un tel principe actif est qualifié de pléiotrope (ou Multi-Target Directed Ligand en anglais) et pourrait s’avérer particulièrement efficace dans le traitement de maladies d’origine multifactorielle, telle que la maladie d’Alzheimer, pour laquelle de nombreux essais cliniques, mettant en oeuvre des principes actifs très sélectifs vis-à-vis d’une seule cible, ont malheureusement conduit à des échecs.

Plus précisément, le donécopride pourrait exercer vis-à-vis de la maladie d’Alzheimer à la fois un effet symptomatique, en ciblant une enzyme appelée acétylcholinestérase (comme le font les médicaments actuellement disponibles), et un effet curatif. Ce dernier serait secondaire à l’activation par le donécopride d’un récepteur cérébral à la sérotonine (le récepteur 5-HT4). Cette activation provoque en effet une diminution de la production du fameux peptide neurotoxique beta-amyloïde, impliqué dans la formation des plaques séniles, et promeut à la place la sécrétion d’un peptide neuroprotecteur dit sAPPalpha. Ces deux peptides sont formés physiologiquement chez l’individu jeune. Une surexpression du peptide beta-amyloïde chez le sujet âgé serait impliquée dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Le rétablissement de l’équilibre physiologique, par la promotion de la production du peptide sAPPalpha, peut être réalisé par l’activation du récepteur 5-HT4.

Le donécopride a démontré in vitro sa capacité à exercer tous ces effets et s’est montré en outre procognitif chez la souris (c’est-à-dire capable d’améliorer ses performances mnésiques). L’association de tels effets est réellement innovante et le donécopride apporte la preuve qu’il est possible de lier ces activités au sein d’un seul et même principe actif avec l’intérêt non seulement de bénéficier d’une synergie d’effet mais aussi de s’affranchir des effets indésirables et des interactions liés à une co-médication.

Le donécopride possède les caractéristiques physisochimiques d’un candidat médicament. Il est actuellement testé chez la souris transgénique avec des résultats très encourageants qui pourraient rapidement conduire à des essais cliniques. Il doit être considéré comme un prototype ouvrant une voie très prometteuse dans le domaine des traitements de la maladie d’Alzheimer. Considérant les nombreux échecs récents dans ce domaine, le besoin est urgent.

Le donécopride est issu du programme PLEIAD (Pleiotropic Agents for Alzheimer’s Disease) et est le fruit d’une collaboration entre trois laboratoires académiques Français :
- l’Institut de génomique fonctionnelle (INSERM/CNRS, Université de Montpellier) | Dr Sylvie Claeysen (chargée de Recherche Inserm, reconnue Chercheuse d'Avenir 2011 par la Région Languedoc Roussillon. Ses travaux bénéficient du soutien de France Alzheimer, de la LECMA, de la Région Languedoc Roussillon et de l'ANR).
- le Centre d’études et de recherche sur le médicament de Normandie (Université de Caen) | Prof Patrick Dallemagne et Prof Christophe Rochais.
- le Groupe mémoire et plasticité comportementale (Université de Caen) | Prof Michel Boulouard